Angioedema ereditario: Cinryze nel trattamento e prevenzione degli attacchi di angioedema
Cinryze ( C1 inibitore ) trova indicazione nel trattamento e prevenzione pre-procedura di attacchi di angioedema in adulti e adolescenti dai 12 ai 17 anni di età con angioedema ereditario, e nella prevenzione di routine di attacchi di angioedema in adulti e adolescenti dai 12 ai 17 anni di età, con gravi e ricorrenti attacchi di angioedema ereditario, intolleranti o insufficientemente protetti dai trattamenti di prevenzione orali, o in pazienti non adeguatamente gestiti con il trattamento acuto ripetuto.
Il C1 inibitore è un membro della superfamiglia di proteine di inibitori delle serin proteasi, o serpine. La principale funzione delle serpine è regolare l’attività delle serin proteasi.
Il C1 inibitore è una glicoproteina a catena singola presente nel plasma che, nello stato maturo, consiste di 478 aminoacidi dal peso molecolare apparente di 105 kD.
Il C1 inibitore inibisce il sistema del complemento legando C1r e C1s, due delle sottounità di enzimi attivi del primo componente del sistema del complemento ( C1 ) nella via classica, nonché alle serin proteasi associate alla lectina legante il mannosio nella via della lectina.
Il substrato primario dell’enzima C1 attivato è C4; il C1 non inibito produce una diminuzione dei livelli di C4. Il C1 è il più importante inibitore dell’attivazione da contatto e regola il sistema di contatto e la via di coagulazione intrinseca, legandosi a e inattivando la callicreina e il fattore XIIa. Poiché queste vie fanno parte delle cascate di amplificazione enzimatica, senza il C1 inibitore, l’attivazione spontanea o innescata di queste vie può portare ad attivazione incontrastata e a gonfiore.
Negli studi clinici, la somministrazione endovenosa di Cinryze ha prodotto un aumento significativo dei livelli sistemici di C1 inibitore antigenico e funzionale, entro 1 ora dalla somministrazione. La somministrazione di C1 inibitore aumenta i livelli sierici del C1 inibitore e ripristina temporaneamente la naturale regolazione dei sistemi di contatto, complemento e fibrinolitico, controllando così il gonfiore o la tendenza al gonfiore.
Bassi livelli sierici di C4 sono spesso correlati ad attacchi di angioedema ereditario. Il trattamento con Cinryze ha prodotto un innalzamento dei livelli di C4 a 12 ore. Vi è stata una differenza statisticamente significativa ( p=0.0017 ) nelle variazioni dei valori medi rispetto al basale tra i gruppi di trattamento, a 12 ore, dimostrando l’associazione tra trattamento con Cinryze e aumento dell’attività di C4 ( Cinryze + 2.9 mg/dl versus placebo + 0.1 mg/dl ).
Due studi randomizzati, in doppio cieco, controllati verso placebo ( LEVP 2005-1/A e LEVP 2005-1/B ) e i dati derivanti da due studi in aperto ( LEVP 2006-1 e LEVP 2006-4 ) hanno dimostrato l’efficacia di Cinryze nel trattamento e nella prevenzione degli attacchi di angioedema in soggetti con carenza di C1 inibitore.
Trattamento degli attacchi di angioedema ereditario
Lo studio LEVP 2005-1/A ha utilizzato un disegno randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo, a gruppi paralleli; sono stati randomizzati 71 soggetti con attacchi di angioedema ereditario acuti ( 36 Cinryze, 35 placebo ).
Lo studio ha dimostrato che il trattamento con Cinryze entro 4 ore dall’insorgenza di un attacco di angioedema ereditario ha prodotto una riduzione di più di 2 volte del tempo richiesto per l’inizio del sollievo inequivocabile del sintomo caratteristico dell’attacco di angioedema ereditario, rispetto al placebo ( mediana 2 ore per Cinryze versus più di 4 ore per il placebo, p=0.048 ).
Il trattamento con Cinryze ha inoltre prodotto una riduzione di oltre 2 volte del tempo richiesto per la completa risoluzione dell’attacco di angioedema ereditario, rispetto al placebo ( mediana 12.3 ore versus 31.6 ore, p=0.001 ).
La percentuale di soggetti con inizio di sollievo inequivocabile del sintomo caratteristico entro 4 ore dalla somministrazione è risultata del 60% per Cinryze e del 42% per il placebo ( P=0.062 ).
Fra i 15 soggetti trattati con Cinryze in aperto per attacchi di angioedema ereditario laringei, nessuno ha richiesto intubazione.
Nello studio in aperto LEVP 2006-1, 101 soggetti sono stati trattati per un totale di 609 attacchi di angioedema erediari acuti ( mediana 3 attacchi per soggetto; intervallo: 1-57 ). Entro 4 ore dalla somministrazione di Cinryze, nell’87% degli attacchi si è raggiunto il sollievo inequivocabile del sintomo caratteristico.
Per il 95% degli attacchi, è stato osservato un sollievo clinico e/o i soggetti sono stati dimessi entro 4 ore.
Per i soggetti con più di 1 attacco, la percentuale di attacchi che hanno risposto entro 4 ore dalla somministrazione di Cinryze e il tempo alla risposta sono risultati paragonabili, indipendentemente dal numero di attacchi trattati.
Negli 84 attacchi di angioedema ereditari laringei separati, nessuno ha richiesto intubazione dopo il trattamento con Cinryze.
Prevenzione di routine degli attacchi di angioedema ereditario
Lo studio LEVP 2005-1/B ha utilizzato un disegno randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo, in crossover; 22 soggetti sono stati valutabili per l’efficacia ( randomizzati e trattati in entrambi i periodi di crossover ).
Lo studio ha dimostrato che la profilassi con Cinryze ha prodotto una riduzione di oltre 2 volte del numero di attacchi di angioedema ereditario rispetto al placebo ( media di 6.3 attacchi per Cinryze versus 12.8 attacchi per il placebo, p inferiore a 0.0001 ).
Gli attacchi di angioedema sono stati inoltre meno gravi durante la terapia profilattica con Cinryze, rispetto al placebo ( punteggio di gravità medio 1.3 vs 1.9, ovvero una riduzione del 32%, p=0.0008 ), e di durata inferiore ( media di 2.1 giorni vs 3.4 giorni, ovvero una riduzione del 38%, P=0.0004 ).
Il numero totale di giorni di gonfiore durante la terapia profilattica con Cinryze è risultato inferiore rispetto al placebo ( media di 10.1 giorni vs 29.6 giorni, ovvero una riduzione del 66%, p inferiore a 0.0001 ).
Inoltre, meno infusioni di Cinryze in aperto sono state necessarie per il trattamento degli attacchi di angioedema ereditario durante la terapia con Cinryze, rispetto al placebo ( media di 4.7 infusioni vs 15.4 infusioni, ovvero una riduzione del 70%, p inferiore a 0.0001 ).
Nello studio in aperto LEVP 2006-4, 146 soggetti hanno ricevuto Cinryze come profilassi per l’angioedema ereditario per periodi compresi tra 8 giorni e circa 32 mesi ( mediana 8 mesi ).
Prima dell’arruolamento, i soggetti riferivano un tasso di attacchi di angioedema ereditario mensili mediano di 3.0 ( intervallo 0.08-28.0 ); durante la terapia profilattica con Cinryze, questo tasso è stato dello 0.21 ( intervallo: 0-4.56 ), e l’86% dei soggetti ha manifestato una media di 1 o meno attacco al mese.
Per i soggetti trattati con Cinryze per via profilattica per almeno 1 anno, il tasso di attacchi mensili per soggetto è rimasto costantemente basso ( 0.34 attacchi al mese ), rispetto ai tassi precedenti allo studio.
Prevenzione pre-procedura degli attacchi di angioedema ereditario
Cinryze in aperto è stato somministrato nelle 24 ore precedenti, in un totale di 91 procedure mediche, odontoiatriche o chirurgiche, in tutto il programma clinico ( 40 procedure in bambini e 51 procedure in adulti ).
Per il 98% delle procedure non sono stati segnalati attacchi di angioedema ereditario nelle 72 ore successive alla somministrazione di Cinryze.
Popolazione pediatrica
Trattamento ( LEVP 2006-1 ): la percentuale di attacchi di angioedema epatico che hanno raggiunto un sollievo inequivocabile del sintomo caratteristico entro 4 ore dal trattamento con Cinryze è risultata paragonabile tra i 22 bambini arruolati ( intervallo di età: 2-17 ) e gli adulti, con il sollievo ottenuto rispettivamente nell’89% e nell’86% degli attacchi.
Prevenzione ( LEVP 2006-4 ): prima dell’arruolamento, 23 bambini ( intervallo di età: da 3 a 17 anni ) riferivano un tasso di attacchi di angioedema ereditario mensile mediano di 3.0 ( intervallo 0.5-28.0 ).
Nello studio, durante la profilassi con Cinryze, i bambini nei vari sottogruppi d’età hanno manifestato tassi di attacchi di angioedema ereditario mensili mediani di 0.4 ( intervallo: 0-3.4 ), e l’87% dei bambini ha riferito una media di 1 attacco o meno al mese; questi risultati sono paragonabili a quelli osservati negli adulti.
In entrambi gli studi, LEVP 2006-1 e LEVP 2006-4, la somministrazione di Cinryze ha prodotto un aumento dei livelli di C1 inibitore antigenico e funzionale dopo l’infusione, rispetto ai valori pre-infusione, con tendenze simili osservate nei bambini e negli adulti. ( Xagena2016 )
Fonte: EMA, 2016
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